Antioquia limita al norte con el mar Caribe; con el departamento de Córdoba, sirviendo de límites las serranías de Abibe y Ayapel; y con los departamentos de Sucre y Bolivar, sirviendo de límites el río Cimitarra con su afluente el Tamar en gran parte de su recorrido.

Al oriente limita con los departamentos de Santander y Boyacá, sirviendo de límite el río Magdalena en una longitud de 245 kilómetros.

Al sur limita con el departamento de Caldas, sirviendo de límites el río La Miel y su afluente el Samaná del Sur, el río Arma, el río Cauca entre las desembocaduras de los ríos Arma y Arquía, siguiendo el curso de este último hasta su nacimiento en el cerro Los Mellizos y de éste por toda la serranía hata el cerro Paramillo; y el departamento de Risaralda, sirviendo de límite la continuación de la serranía que divide las hoyas hidrográficas de los ríos San Juan y Risaralda, que corren en dirección contraria y desembocan al río Cauca, hasta el cerro Caramanta.

Al occidente limita con el Departamento de Chocó, marcando el límite la Cordillera Occidental de los Andes en unas partes y el río Atrato en otras (188 kilómetros), hasta llegar a su desembocadura en el Golfo de Urabá.